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浅 谈西林瓶冻干破瓶及解决办法

文字:[大][中][小] 2018-10-16    浏览次数:257    
 1、引言
真 空冷冻干燥技术近几年来在国内的发展非常迅速,经 过近十几年的市场竞争和优化组合,目前形成10余 家冻干机专业生产厂家。制 药用冻干机其技术性能已经基本成熟,国 内也制定了相应的行业标准。
华 北制药目前用的两台冻干机,分别是英国BOCEDWARDS(1998年启用)和 上海东富龙科技有限公司(2002年启用)的产品,通过这几年的对比,从 机器的整体性能以及稳定性方面没有明显差异,最 终产品的各项质量指标也基本相当,可 以看出目前国内知名品牌的产品已能完全替代进口设备。从 实际生产中的问题来看,自 从采用了国产西林瓶后,发 现冻干过程中破瓶问题相对比较突出,由 此相关部门做了大量的工作,从工艺、设备、及西林瓶质量入手,终 于解决了这个困扰已久的问题。
2、设备制造的原因
目 前国产冻干机还存在着许多不足,个 别企业仍然处于仿制国外冻干机的结构,没 有吃透设计与制造的原理。由 于综合技术素质不同、设 计结构和制造工艺不同,没有统一的标准。部 分厂家产品搁板平整度不好,尤 其对于较大面积的搁板,在 冻干结束后进行压塞时,压力分布不均匀,导致个别瓶子被压坏。
3、西林瓶本身的质量
这 是影响冻干瓶破瓶率的重要因素。我们知道,西林瓶在灌装之前,需 经过超声波清洗和高温灭菌除热源,无论哪一道工序,对 西林瓶都是一个考验。清 洗中超声波的强度以及水气的冲击会对玻璃有一定影响,而 隧道烘箱温度的分布不均匀容易产生骤热骤冷的情况,这 更是对质量不好的西林瓶产生重大的伤害。也 许外观用肉眼看不出瓶子的变化,但 其有可能产生微小的裂隙,使 之不足以承受后面冻干过程中的温度变化。我 们以前一直使用进口的HELVOET西林瓶,偶 尔也发生过破瓶现象,但几乎可以忽略不计。后 来我们考虑到成本问题,开 始考察国内多家厂商提供的西林瓶样品,发 现在工艺不变的前提下,国 内各家的西林瓶均出现程度不一的破瓶现象,严重的甚至达到10%以上,而 国内最好的西林瓶的破瓶率也与进口的西林瓶相差甚远。
4、冻干工艺的影响
在 考察西林瓶质量的同时,我 们着重从冻干的工艺入手,分 析了产生破瓶的原因。通 常情况下玻璃瓶在均匀受热时对温度有较大的耐受范围而不碎裂,如在烤箱中烘烤,或 在零下几十摄氏度的环境中冷冻。但 如果同一个瓶子上的不同部位(尤其是瓶底)的 温度发生骤冷或骤热的变化,形成相对较大的温差,此 时瓶子各部位会受到不同的膨胀力,当 这种作用力超过玻璃的承受力时,必然导致玻璃的损坏。这 种情况在冷冻干燥的过程中是很容易发生的。
我 们在对某一抗生素品种进行冷冻干燥时,是 将制剂瓶放置在冷冻干燥机干燥箱内的搁板上开始进行,搁板内充满导热介质,由 外部的设备控制温度。在产品的预冻期,由 于此时是在大气压的情况下降低温度,热传递以传导、对 流和辐射三种方式进行,玻 璃瓶各部的温差不大,一 般不会使玻璃瓶破碎。由 于在低真空状态下进行,热 传递主要以辐射和传导方式进行,对流作用非常微弱,可以忽略不计。对 搁板加温会直接作用于玻璃瓶的上部,上 搁板对制品的热辐射也只作用于玻璃瓶的上部。而 制剂药柱部位在传导导热受阻、接 受的辐射导热比较微弱,对 流导热基本不存在的情况下,基 本保持原来的低温状态,这样,玻 璃瓶的底部与瓶体产生温度差异。而 药柱部位的瓶体只接受少量的热能,且 有一部分能量由于水分的升华吸热而抵消,因此瓶体的温度最低。此时,压强越低,升温越快,药柱厚度越高,温差就越大,瓶壁受力也就越强,进 而那些质量较差的或有缺陷的玻璃瓶就会首先脱底和碎裂,其碎裂数量、破 碎程度均与温差有形成温差的速率相关。
解 决碎裂和脱底问题的关键是缩小玻璃瓶各部分的温差,在 冻干工艺曲线上体现的就是缩小搁板温度曲线与样品温度曲线之间的温度线间隔。这 在实际操作中可以通过真空控制和温度控制来实现。
先 将样品预冷至共晶点以下20℃,保持温度1小时,当冷凝器温度达到—60℃以下后,整个系统抽真空,待 达到预定值后即开始升温干燥。此 时搁板温度设定高于样品15℃,同时调节主蝶阀,提 高干燥室内的蒸汽压强,以 利于加强对流传热作用,加快热传递过程,促 使样品温度跟随搁板温度而升高。当压强升高后,密 切注意气压和温度变化,保 证样品和搁板之间的温度差处于10至15℃的范围内。此 时样品的温度曲线尽量加快向共晶点靠近,在共晶点以下5℃左右快速升华,进而完成主干燥。
在 此基本完成制剂主干燥后,此时可快速加温,使 搁板温度直接达到所设定的数值。因 为玻璃瓶内的水分已基本升华完毕,影 响温度均化的因素已不存在,即使温差大于20℃,也不会使玻璃瓶碎裂。待 搁板温度曲线与样品温度曲线重合后进行保温干燥,最 后完成冷冻干燥的全过程。
通 过一年多来的冷冻干燥工作实践,利 用上述方法调整温度,在 升华过程中保证样品温度和搁板温度之间的温差小于15℃,这样,既 缩短了冷冻干燥的周期,同 时又完全解决了冷冻干燥过程中玻璃瓶碎裂和脱底的问题。以 下是华北制药使用几种西林瓶在工艺调整前后的破瓶率统计(一共统计10批,每批约15000支)。
刘小草 2018/10/8 15:36:17
使用原冻干工艺
品牌 平均进箱数 平均破瓶数 破瓶率 
HELVOET 16128 15 0.09% 
某国产瓶A 16128 723 4.48% 
某国产瓶B 16128 1089 6.75% 
某国产瓶C 16128 637 3.95% 
使 用改进后的冻干工艺
品牌 平均进箱数 平均破瓶数 破瓶率 
某国产瓶A 16128 246 1.52% 
某国产瓶B 16128 315 1.95% 
某国产瓶C 16128 126  0.78% 
经过比较,现在使用某国产瓶C,用改进后的冻干工艺,把 破瓶率控制在相对比较理想的范围内,今 后这方面还有许多工作可以做,相 信这个指标还可以做得更好。

5、结束语
由 于不同产品的冻干工艺不尽相同,我 们只是对某一抗生素产品冻干过程的破瓶问题进行了探索,尤 其对于附加值较高的产品,每 一支的破损都意味着利润的大幅降低,希 望本文能够给相关药友带来一些有益的思考。
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